吲哚环是自然界中最常见的杂环之一。特别是，有“特权结构”之称的在3号位具有甲基的吲哚——被称为3-甲基吲哚，其能够与许多受体结合且具有高亲和力。一百多年来，通过有机化学、电化学、光化学的方法来高效合成和直接功能化得到吲哚仍然是化学家们关注的重点。与Fischer吲哚合成法相比，通过过渡金属来催化合成吲哚得到了化学家们的广泛关注。截止目前为止直接构建3-甲基吲哚的方法并不多，从可持续化学的角度来看，目前已报道的这一些方法若想应用于工业中仍然有以下的局限性：（1）反应需要高温且催化剂负载高（5 mol%），（2）底物范围狭窄或底物制备繁琐，（3）大多数非活性芳基氯化物的反应活性差（30-70%）。因此，开发一种新的通用、有效的方法，从简单的底物出发，特别是以邻二氯芳烃为原料合成3-甲基吲哚是具备极其重大意义的。

  图1. 氮杂环卡宾环钯催化的3-甲基吲哚产物的合成（图片来自：Org. Lett.）

  作者基于前面的工作基础，发现设计的一系列氮杂环卡宾噁唑啉环钯化合物在多种Pd催化反应中均表现出良好的活性。因此设想氮杂环卡宾噁唑啉环钯化合物可以使无活性的邻二氯芳烃发生串联环化反应在低催化剂负载下生成N-取代3-甲基吲哚。因此作者以邻二氯苯、烯丙基苯胺为模版底物，通过条件筛选，成功实现了该反应，并得到最优条件，确定苊并咪唑氮杂环卡宾噁唑啉环钯Cat.1为最优催化剂。

  随后，作者研究了N-烯丙胺的底物范围（图2），苯基取代为邻间对的产率几乎相同（80-82%，5-7），取代基为给电子（Me、iPr、OMe）和吸电子（F、CF3）也都兼容（8-14，80-99%）。含有2,6-二甲基、2,4,6-三甲基和2-异丙基的底物都以优异的产率得到产物（15-17，91-96%），对N-烯丙基取代的联苯胺和1-和2-萘胺进行了检测，也以优异的收率（18-20，96-99%）得到相应的3-甲基吲哚，苄基、脂肪族胺（Me、nBu、nOct、tBu、Cy、Ad）也以中等至良好的产率得到产物（21-27，42-80%），Me基团在2位拥有非常良好的耐受性（28，70%），但是3号位取代基的改变得到的为所需产物（29-31）和吲哚副产物的粗混合物，底物转化率适中。

  接下来，研究了邻二卤代芳烃的底物范围（图3），不同的邻二氯苯与3a偶联生成N-苯基-3-甲基吲哚的收率较高。取代基在苯基环上的相对位置对偶联效率有轻微影响：邻异构体的产率低于对异构体（32-35，81% vs 94%，84% vs 95%）。含有Me、OMe、F和CF3的底物也获得了相似的产率（83-95%，33-37）。含醛的底物反应效果复杂，但其缩醛形式拥有非常良好的耐受性（38，92%）。此外，其他官能团包括氰基和羧酸、酯基以及吡啶杂环是相容的（39-42，60-87%）。特别有必要注意一下的是，在大多数以邻二氯芳烃为底物的反应中观察到两个位置区域异构体产物的形成，通过将Cat.1扩展到邻溴氯芳烃的底物，可以很好地规避这种情况。从这个意义上说，考虑到Br/Cl原子处不同的氧化加成能力，N-苯基-3-甲基吲哚的每种区域异构体都可以成功地以高产率实现。如图3所示，该方法对各种邻溴氯苯上的取代基均拥有非常良好的耐受性，如缩醛、羧酸、酯基、酰胺、磺酰胺、氰基、氯和吡啶环均以较高的产率得到产物（32a-42a、32b、33b、35b、36b、39b和43-45，高达95%）。有必要注意一下的是，磺酰胺在44中的良好相容性使药物58（66%，方案2a）的一步合成方法成为可能。

  之后作者又对所得到的产物进行了各种功能化转换。首先，它很容易扩大到克级，在1 mol%或更低的催化剂负载（图3）。其次，Bn基团的脱保护和3位Me向CHO和CH2OH的转化进行得很有效（49-51，72-95%，见SI）。第三，通过在2号位引入含有Br、CF3、CHO等不同基团的功能化转化也成功完成（52-55，60-82%，见SI）。采用Grubb - Stoltz试剂（见SI），以87%的产率合成了可当作橡胶抗氧化剂的9,9-二甲基-9,10-二氢吖啶56。最后，探索了几种天然产物的生物活性分子和关键中间体的合成，以深化其应用（图4）。例如，化合物57作为药物58的关键中间体，用于钠通道介导的疾病，通过Cat. 1很容易以80%的产率获得。考虑到磺酰胺基团的耐受性，58也直接通过N -烯丙基-3-氟苯胺与预合成的邻溴氯苯2l偶联得到（66%，方案2a）。Me转化为CHO形成N-甲基-3-甲酰基吲哚（50和59），这为不同色氨酸衍生物60-63的合成提供了一种简便的方法，作为几种天然产物如(+)-majvinine、macralstonidine和他达拉菲等的关键中间体（方案2b,c）。其他用于微管蛋白聚合的生物活性抑制剂（66）、5-羟色胺5-HT7（68）和雌激素受体α（70）很容易用Cat. 1从简单的邻二卤芳烃合成（方案2d-f）。

  图4. 天然产物的生物活性分子和关键中间体的合成（图片来自：Org. Lett.）

  为了揭示机理细节，首先进行对照实验（见SI）。发现烯丁基苯胺与邻二氯苯反应得到的为中间体胺化产物而非目标关环产物，这表明C-N键的形成可能是第一步。氯苯和烯丙基苯胺的偶联反应顺顺利利地进行，得到N-烯丙基-N-二苯胺，收率为95%。相比之下，没有观察到氯苯和N-烯丙基-N-甲基苯胺的偶联转化。同时，预合成两种可能的串联反应（胺化/Heck反应和Heck反应/胺化，见SI）中间体N-烯丙基2-氯-N-二苯胺74和N-(2-(2-氯苯基)烯丙基)苯胺75，以确认实际的催化循环。正如预期的那样，Cat. 1有效地加速了74（95%）的分子内Heck反应；相反，75反应只有痕量的4（小于5%）形成。这也证明了胺化发生在Heck反应之前。此外，还进行了在不同反应时间下检测反应过程中原位形成的中间体的对照实验（见SI图S1）。仅观察到74，其量最初随反应时间的增加而增加，在1 h时达到最大百分比为5%，然后随着反应时间的进一步延长而减少。这表明胺化反应可能作为速率决定步骤，一旦完成，随后的分子内Heck反应将快速进行。DFT计算结果较好地支持了实验结果，并说明了Cat.1催化的胺化/Heck反应的相关势能分布（图5）。

  综上所述，作者利用AnIPr-Pdcycle-Oxa催化的环化反应，成功开发了一种从无活性邻卤代芳烃和N-烯丙胺合成N-取代3-甲基吲哚的一般催化方案。机理研究明确证明，反应顺序为C-N/C-C键形成。在低催化剂负载下，具有不一样官能团、电子特性和空间体积的底物范围均拥有非常良好的耐受性，且以良好至优异的产率得到产物。此外，该方法还实现了对几种生物活性化合物和天然产物关键中间体的合成。南京林业大学博士研究生范若骞为本文的第一作者，该工作得到国家自然科学基金（22101133、21873074）和江苏省研究生科研与实践创新计划（KYCX23_1144）和南京林业大学的资助。

  房微魏教授课题组研究兴趣大多分布在在通过对新型金属有机物包括氮杂环卡宾金属化合物、共价有机框架金属催化材料等的设计，对惰性化学键进行高效断裂或合成，开展针对生物质高效利用与转化、精细化学品合成的相关研究。

  房微魏，党员，理学博士，江苏省特聘教授，南京林业大学化学工程学院应用化学系教授，博士生导师，德国洪堡学者，欧盟玛丽居里学者。2009年获湘潭大学化学学士学位，2015年毕业于复旦大学，获理学博士学位，导师涂涛教授。随后在德国洪堡基金会和欧盟“玛丽居里”行动的资助下，在德国弗莱堡大学和法国索邦大学（原巴黎第六大学）进行工作研究。2020年4月正式入职南京林业大学，获“江苏特聘教授”资助。2022年任职CCL第四届青年编委。已在Nat. Commun., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed., Sci. China Chem., Chin. Chem. Lett., ACS Appl. Mater. Interfaces, Energy Environ. Mater. Small, Small Methods, Org. Lett.等国际期刊发表SCI论文32篇，获中国授权发明专利8项。

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